Heparin - Thông tin về Heparin

Dược lực học

Heparin là một glucosaminoglycan sulfat hóa, mang điện tích âm, được tìm thấy trong các tế bào mast, có trọng lượng phân tử khoảng 12.000. Thuốc được điều chế từ niêm mạc ruột lợn hoặc mô phổi bò. Heparin thông thường (standard heparin) hay heparin chưa phân đoạn được phân biệt với heparin phân tử lượng thấp (LMWH). Heparin có tác dụng chống đông máu in vivo và in vitro bằng cách tăng cường hoạt tính của antithrombin III (ATIII).

ATIII trong huyết tương ức chế hoạt tính của các yếu tố đông máu đã hoạt hóa, bao gồm thrombin (IIa), yếu tố X đã hoạt hóa (Xa), IXa, XIa, XIIa và các yếu tố khác. Heparin tạo phức với ATIII, làm tăng hoạt tính của ATIII lên khoảng 1000 lần (tác dụng phụ thuộc liều). Ức chế thrombin ngăn chặn fibrinogen chuyển thành fibrin; ức chế yếu tố Xa ngăn chặn prothrombin chuyển thành thrombin. Các tác dụng này ngăn chặn sự lan rộng của cục huyết khối. Liều thấp tiêm dưới da để dự phòng huyết khối tắc mạch có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa. Liều heparin rất cao có thể làm giảm hoạt tính của ATIII.

Động lực học

Hấp thu: Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa, vì vậy phải tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Tác dụng ngay lập tức khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp hoặc bắt đầu truyền tĩnh mạch liên tục liều đầy đủ.

Phân bố: Liên kết rộng rãi với lipoprotein tỷ trọng thấp và globulin trong huyết tương. Một phần bị trung hòa bởi nhiều yếu tố như yếu tố 4 tiểu cầu, fibrinogen, hệ thống lưới nội mô và bị giữ lại trong tế bào. Thuốc không qua nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa: Chủ yếu tại gan, một phần có thể thành uroheparin (heparin khử sulfat một phần). Một phần khác có thể bị chuyển hóa ở lưới nội mô.

Thải trừ: Thời gian bán thải trong huyết tương trung bình từ 1-2 giờ ở người lớn khỏe mạnh. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chuyển hóa, nhưng liều cao thì tới 50% thải trừ nguyên dạng. Không loại bỏ được bằng thẩm phân máu.

Tương tác thuốc

Tương tác với các thuốc khác:

• Tránh phối hợp với các thuốc ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu (aspirin, dextran, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, dipyridamole, hydroxychloroquine…) vì nguy cơ chảy máu. Nếu bắt buộc, cần theo dõi chặt chẽ.
• Kéo dài thời gian prothrombin. Khi dùng cùng thuốc chống đông máu như coumarin hoặc warfarin, cần chờ ít nhất 5 giờ sau tiêm tĩnh mạch liều cuối cùng hoặc 24 giờ sau tiêm dưới da liều cuối cùng để lấy mẫu xét nghiệm thời gian prothrombin.
• Digitalis, tetracyclin, kháng histamin, nicotin, rượu, penicillin và cephalosporin, diazepam, propranolol, quinidin, verapamil có thể làm giảm tác dụng chống đông máu của heparin. Cần điều chỉnh liều lượng.
• Thận trọng khi dùng corticoid kèm heparin do tăng nguy cơ chảy máu. Phải được theo dõi chặt chẽ.
• Heparin chứa benzyl alcohol, metyl- và propyl parahydroxybenzoate và natri. Methyl- và propyl parahydroxybenzoate có thể gây phản ứng dị ứng (có thể chậm) và co thắt phế quản. Benzyl alcohol tiêm tĩnh mạch có thể gây hại và tử vong ở trẻ sơ sinh (hội chứng thở hổn hển) và không được dùng cho trẻ dưới 4 tuần tuổi.

Chống chỉ định

Chống chỉ định trong các trường hợp:

• Mẫn cảm với heparin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Tiền sử giảm tiểu cầu nặng týp II (giảm tiểu cầu do heparin).
• Bệnh hemophilia.
• Vết loét dễ chảy máu, loét dạ dày và u ác tính.
• Xuất huyết lớn đang hoạt động và các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết lớn.
• Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng.
• Dọa sẩy thai (trừ khi có kèm đông máu nội mạch).
• Rối loạn đông máu nặng, viêm màng trong tim nhiễm khuẩn, chọc dò tủy sống hoặc quanh màng cứng và phong bế giao cảm.
• Tổn thương, chấn thương và phẫu thuật ở thần kinh trung ương, mắt và tai (tuy nhiên liều thấp để dự phòng huyết khối vẫn dùng).
• Giảm tiểu cầu nặng ở người không có điều kiện làm xét nghiệm đông máu đều đặn khi dùng heparin liều đầy đủ.

Liều lượng & Cách dùng

Liều dùng Heparin

Người lớn:

• Phòng huyết khối tắc tĩnh mạch sau phẫu thuật: 5000 IU tiêm dưới da 2 giờ trước phẫu thuật, sau đó 5000 IU, 2-3 lần/24 giờ cho đến khi người bệnh đi lại được, ít nhất 7 ngày sau phẫu thuật. Đối với phẫu thuật chỉnh hình lớn hoặc bệnh khác có nguy cơ cao: 3500 IU cách nhau 8 giờ/lần, điều chỉnh liều để giữ thời gian cephalin-kaolin ở mức cao của trị số bình thường (gấp 1,5-2,5 lần).
• Điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, đau thắt ngực không ổn định, tắc động mạch ngoại vi cấp: Tiêm tĩnh mạch đầu tiên 5000 IU hoặc 75 IU/kg (10000 IU trong trường hợp nghẽn mạch phổi nặng). Sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 18 IU/kg/giờ hoặc tiêm dưới da 15000 IU, cách 12 giờ/lần, điều chỉnh liều để duy trì thời gian cephalin-kaolin hoạt hóa ở mức gấp 1,5-2,5 lần mức bình thường. Xét nghiệm máu hàng ngày. Dùng thuốc chống đông máu uống (thường là warfarin) cùng lúc với heparin (heparin tiếp tục ít nhất 5 ngày và cho tới khi INR vượt 2 trong 2 ngày liền).
• Chống đông trong truyền máu và lấy mẫu máu: Truyền máu: 7500 IU heparin thường được thêm vào 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9%; 6-8 ml dung dịch này được thêm vào mỗi 100 ml máu toàn phần. Lấy mẫu xét nghiệm: 70-150 IU heparin natri vào 10-20 ml máu toàn phần.

Trẻ em:

• Duy trì ống thông động mạch cuống rốn ở trẻ sơ sinh: Truyền tĩnh mạch 0,5 IU/giờ.
• Điều trị các đợt huyết khối: Đường tĩnh mạch: Liều ban đầu và liều duy trì khác nhau tùy theo độ tuổi và cân nặng, cần điều chỉnh liều theo APTT. Đường tiêm dưới da: Liều lượng và cách dùng cũng khác nhau tùy theo độ tuổi, cần điều chỉnh liều theo APTT.
• Phòng các đợt huyết khối: Liều lượng khác nhau tùy theo độ tuổi và cân nặng, cần điều chỉnh liều theo APTT.

Hướng dẫn điều chỉnh liều cho trẻ em theo APTT: Truyền tĩnh mạch heparin để duy trì APTT trong khoảng 60-85 giây (tương ứng với nồng độ yếu tố kháng yếu tố Xa khoảng 0,35-0,7 IU/ml). APTT được xác định 4 giờ sau khi dùng liều ban đầu và 4 giờ sau mỗi lần thay đổi tốc độ truyền. Đếm tế bào máu và xác định APTT hàng ngày sau khi đạt được APTT nằm trong phạm vi điều trị.

Đối tượng khác:

• Người cao tuổi: Có thể cần liều thấp hơn do nguy cơ chảy máu cao.
• Chạy thận nhân tạo: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 1000-5000 IU, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục 250-1000 IU/giờ.

Cách dùng: Tiêm tĩnh mạch (gián đoạn hoặc nhỏ giọt liên tục), hoặc tiêm dưới da sâu (trong lớp mỡ). Kiểm tra thuốc bằng mắt trước khi dùng. Liều lượng phải được điều chỉnh theo kết quả test đông máu (APTT, thời gian Howell).

Tác dụng phụ

Thường gặp: Chảy máu, xuất huyết (đặc biệt tiêu hóa), giảm tiểu cầu, tăng transaminase nhất thời.

Hiếm gặp: Thay đổi màu sắc da mặt, ban da, ngứa, thở nhanh không đều, phù nề mi mắt hoặc quanh mắt, hạ huyết áp và trụy tim mạch, ức chế aldosteron, gây loãng xương, rụng tóc nhất thời, mề đay, tụ máu trong cơ.

Lưu ý

Lưu ý chung:

• Không tiêm bắp do nguy cơ tụ máu.
• Sàng lọc trước khi bắt đầu liệu pháp để loại trừ bệnh gây chảy máu. Dùng rất thận trọng khi có nguy cơ tăng chảy máu.
• Có thể làm giảm tiết aldosteron và gây giảm aldosteron kèm tăng kali huyết và/hoặc nhiễm toan chuyển hóa. Nguy cơ tăng kali huyết tăng theo thời gian điều trị. Kiểm tra kali huyết khi điều trị kéo dài, đặc biệt ở người có nguy cơ.
• Giám sát chặt số lượng tiểu cầu ở người có nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT). Đếm tiểu cầu trước khi điều trị, sau đó 2 lần/tuần trong 21 ngày; nếu cần điều trị kéo dài thì đếm tiểu cầu mỗi tuần 1 lần.
• Hội chứng cục máu trắng (HIT): Giảm tiểu cầu nặng, đôi khi gây huyết khối, do miễn dịch týp II. Giảm tiểu cầu thường xảy ra ở ngày thứ 5 và 21 sau khi bắt đầu điều trị (đỉnh cao khoảng ngày thứ 10). Giảm tiểu cầu nhiều (30-50% so với ban đầu) là dấu hiệu báo động. Ngừng điều trị heparin nếu giảm tiểu cầu. Chuyển sang thuốc khác (Danaparoid natri hoặc hirudin) nếu cần tiếp tục điều trị chống đông.
• Thận trọng khi dùng cho người có tiền sử dị ứng, đặc biệt dị ứng với protein động vật.
• Tăng kali huyết có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng heparin thời gian dài hoặc người không có khả năng tự điều chỉnh (đái tháo đường, suy thận hoặc dùng kèm thuốc kháng kali).

Lưu ý với phụ nữ có thai: Heparin không qua nhau thai và có thể dùng trong thai kỳ. Thận trọng khi dùng trong 3 tháng cuối thai kỳ và sau sinh do tăng nguy cơ xuất huyết ở mẹ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú: Heparin không phân bố vào sữa mẹ. Tuy nhiên, có báo cáo hiếm gặp gây loãng xương nhanh hoặc xẹp đốt sống ở các bà mẹ dùng heparin trong thời kỳ này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc: Không ảnh hưởng.

Quá liều

Quá liều và độc tính: Chủ yếu là chảy máu (chảy máu cam, máu trong nước tiểu, phân đen). Dễ bầm tím hoặc đốm xuất huyết.

Cách xử lý khi quá liều: Ngừng dùng heparin nếu quá liều nhẹ. Dùng protamin sulfat để trung hòa heparin nếu nặng. Truyền máu toàn phần hoặc huyết tương nếu chảy máu nặng.